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      趣味解讀2018諾貝爾生理學或醫學獎

      日期:2018-10-02 14:03:10來源:中文醫學網
      北京時間10月1日17時30分許,瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣布,將2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予詹姆斯·艾利森詹姆斯·艾利森(James P Allison)和京都大學教授本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他們他們在腫瘤免疫領域(PD-1 免疫治療靶點)做出的貢獻。他們將獲得金質獎章、證書,并分享900萬瑞典克朗(約合人民幣696萬元)的獎金。

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      James Allison和Tasuku Honjo對于癌癥免疫療法的貢獻很大, Allison直接提出理論與學說,并且首先應用抗體封閉T細胞信號通路治療癌癥,而Honjo歪打正著最早發現了長期不受重視的PD-1。




      獲獎者介紹

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      ?James P. Allison

      詹姆斯·艾利森詹姆斯·艾利森(James P Allison),美國免疫學家。他在德州大學奧斯汀分校獲微生物學學士學位,后又獲生命科學博士學位。他是美國國家科學院院士,霍華德·休斯醫學研究所研究員。2014年獲生命科學突破獎、唐獎生技醫藥獎。艾利森主要以對T細胞抗原受體復合體、協同刺激分子受體以及刺激T細胞的其他分子的研究而知名。
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      Tasuku Honjo

      本庶佑(Tasuku Honjo),1942年1月27日出生,日本醫生、醫學家,美國國家科學院外籍院士,日本學士院會員。現任京都大學客座教授、靜岡縣公立大學法人理事長、文化功勞者。本庶佑于1992年發現T細胞抑制受體PD-1,2013年依此開創了癌癥免疫療法,功績名列《Science》年度十大科學突破之首。本庶是德國醫學最高獎羅伯·柯霍獎的“科霍獎”得主,被譽為“最接近諾貝爾獎的日本人之一”。
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      免疫療法的新原理

      如果外來物質入侵了人體,
      或者人體細胞叛變成了癌細胞,
      免疫系統就會激活,
      向它們發動大規模打擊。

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      可是,
      為什么很多人得了癌癥以后,
      免疫系統卻不能把癌細胞都消滅光呢?
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      美國免疫學家詹姆斯·艾利森,
      和日本免疫學家本庶佑發現,
      這是因為免疫系統被“某種狗繩”拴住了。
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      例如,
      人體的免疫細胞表面有一種PD-1蛋白。
      這種蛋白質就像狗的項圈,
      如果再在上面栓一根狗繩,
      就會抑制免疫系統的活動。
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      如果沒有PD-1這樣的項圈,
      免疫系統就可能反應過度,
      不分敵我胡亂攻擊,
      造成嚴重的自體免疫疾病。
      所以,它本來是有好處的。
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      但是另一方面,
      正是因為有了 PD-1,
      免疫系統才會束手束腳,
      無法放手攻擊癌細胞,
      癌細胞才可以逍遙法外。
      所以,它也是有壞處的。
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      基于這些發現,
      他們發明了一種癌癥的“免疫治療”。
      醫生會讓癌癥病人吃下一種藥物,
      讓它松開免疫系統的項圈,
      使后者可以全力攻擊癌細胞。
      結果,
      許多癌癥病人因此獲得了新生!
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      這種藥物就是大名鼎鼎的
      免疫檢查點抑制劑!
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      為了表彰他們發明癌癥免疫療法,
      諾獎委員會授予
      詹姆斯·艾利森和本庶佑
      2018諾貝爾生理學或醫學獎!
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      癌癥這個詞,
      大家都不希望它出現在自己的病歷本上。
      在中國,平均每分鐘有7人被確診。
      癌癥,是一個世界級的醫學難題。
      這個諾獎研究是人類攻克癌癥的一個里程碑。
      真希望能活到醫學攻克所有癌癥的那一天!
      歡迎轉發到朋友圈,
      讓大家多了解點癌癥知識,總是好的。

      注:漫畫中的”剪斷狗繩“是一種比喻。PD-1抑制劑的真實原理是:活化的T細胞表面含有PD-1蛋白。癌細胞會用自己表面的配體和PD-1蛋白結合,使得T細胞的活性受到抑制。

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      由于PD-1抑制劑能把T細胞上的PD-1蛋白堵住,使T細胞無法被癌細胞抑制。所以,使用了PD-1抑制劑以后,T細胞就會重新開始殺滅癌細胞。

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      免疫檢查點發展歷程是怎樣的?


      從文獻資料來看,免疫檢查點(immune checkpoint)這個詞,最早是紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的James P. Allison等人在2006的一篇綜述文章中提出的,當時他們是為了介紹有免疫抑制作用的細胞表面蛋白CTLA-4。不過時至今日,學界在描述PD-1/PD-L1的時候,也采用了免疫檢查點這個詞。所以本文中的免疫檢查點指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1。
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      CTLA-4:第一個免疫檢查點抑制劑
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      6年前,由于在治療晚期黑色素瘤上的優異表現,CTLA-4抑制劑Ipilimumab(商品名Yervoy)獲得FDA的上市批準,這是人類歷史上首個獲批的免疫檢查點抑制劑。不過,后來的研究發現CTLA-4抑制劑只對20%左右的晚期黑色素瘤有效果,而且在治療其他腫瘤上毒副作用嚴重。
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      CTLA-4又叫CD152,最早是在1987年由法國科學家Pierre Golstein團隊克隆。4年之后,百時美施貴寶的Peter Linsley團隊發現CTLA-4的配體是CD80。沒過多久,芝加哥大學的JeffreyA.Bluestone團隊就發現,用抗體阻斷CTLA-4和配體的結合,可以顯著增強免疫反應。這一發現促使他們提出CTLA-4有免疫抑制功能。隨后, 加拿大的Tak Mak和美國的Arlene Sharpe團隊分別發現,敲除小鼠的CTLA-4基因,會讓小鼠出現嚴重的自身免疫性疾病,并導致小鼠迅速。所有的一切都證明,Bluestone團隊的發現是正確的。
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      當此之時,還在擔任加州大學伯克利分校癌癥研究實驗室主任Allison迅速意識到這一發現在癌癥治療中的巨大價值。1996年,他率領團隊在動物實驗中證明,用CTLA-4抗體可增強免疫并治療動物腫瘤,這一里程碑式的研究也刊登在頂級期刊《科學》上。后來Allison加入紀念斯隆-凱特琳癌癥中心繼續這一研究。
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      2010年,CTLA-4抗體的首個III期臨床研究結果刊登在《新英格蘭醫學期刊》上,結果表明,CTLA-4抗體可以延長晚期黑色素瘤患者的生命。證實基于這個臨床研究,2011年FDA批準了首個免疫檢查點抑制劑上市。
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      盡管CTLA-4抗體搶占了免疫治療的先機,但是免疫治療真正被廣泛的接受還是因為PD-1/PD-L1抗體的出現。
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      PD-1/PD-L1:改寫癌癥治療史的免疫檢查點抑制劑
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      PD-1的發現比CTLA-4稍晚,是1992年由日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo實驗室發現。不過在隨后的很長一段時間里,Honjo似乎并沒有太重視這個小小的PD-1。直到1999年,他們敲除小鼠的PD-1,發現小鼠會出現自身免疫疾病,于是他們認為PD-1可能有免疫抑制的功能。也是在這一年,在梅奧診所任職的陳列平實驗室首次報告了從人的正常細胞和腫瘤細胞里克隆并鑒定了第一個與腫瘤局部免疫反應抑制這一現象有關的分子,并證明這個分子結合到T細胞上一個未知受體上,并產生免疫抑制功能,當時他們把這個分子命名為B7-H1。
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      2000年,Honjo實驗室發現PD-1的配體,并命名為PD-L1,這個PD-L1就是一年前陳列平實驗室發現的B7-H1。這樣腫瘤的局部免疫反應抑制通路就打通了,說明PD-1/PD-L1的結合在體內起了主要的抑制作用。
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      2002年,陳列平實驗室證明PD-L1蛋白在多種腫瘤里(肺癌、卵巢癌、結腸癌、黑色素瘤)大量地表達,除了巨噬細胞之外,正常組織幾乎不表達,而且B7-H1蛋白的表達主要是由γ-干擾素誘導出來。 此外,PD-L1在腫瘤中的表達會促進T細胞的凋亡,以幫助大量表達PD-L1蛋白的腫瘤生長。在實驗中,陳列平團隊還嘗試用單克隆抗體阻斷PD-L1和PD-1的結合,初步證明,阻斷二者的結合可以用來解除局部免疫抑制。這個研究奠定了用單抗阻斷PD-1/PD-L1通路,以解除免疫抑制治療腫瘤的基礎。
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      八年后的2010年,開始于2006年的全球第1個PD-1抗體臨床治療試驗,百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb,BMS)的Opdivo(當時叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)臨床治療試驗文章發布,陳列平在這個臨床研究中發揮了重要作用。
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      2014年,默沙東的PD-1抗體Keytruda與BMS的PD-1抗體Opdivo先后獲得FDA的上市批準。截止當前,PD-1抗體已經獲批在9種適應癥中使用,幾乎涉及所有癌癥種類。
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      羅氏的PD-L1抗體Tecentriq也在2016年率先獲得FDA的上市批準。隨后,輝瑞和默克的PD-L1抗體Bavencio,以及阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi也在今年先后獲得FDA的上市批準。

      應用于臨床的癌癥免疫療法藥物?

      近幾年,癌癥免疫療法的好消息不斷,目前已在多種腫瘤,如黑色素瘤,非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性,多個癌癥免疫治療藥物已經獲得美國食品與藥品監督管理局 FDA 批準,應用于臨床治療。
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      其中,最為人所熟悉的患者,可能就是 90 歲高齡的美國前總統吉米·卡特(中美正是在這位總統任期內正式建交的),2015 年,他不幸罹患惡性黑色素瘤合并腦轉移。幸運的是,卡特總統在接受了包括免疫治療在內的綜合治療后,奇跡般地「臨床治愈」。
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      在中國大陸已獲批上市的 PD-1 抗體有兩種:Nivolumab,簡稱 O 藥,也叫納武單抗,和 Pembrolizumab,簡稱 K 藥,也叫派姆單抗。
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      O 藥首先被批準用于治療 EGFR 基因突變陰性和 ALK 陰性、以前接受過含鉑方案化療進展或不可耐受的局部晚期或轉移性成人非小細胞肺癌患者。
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      而卡特總統使用的,是早在 2014 年 FDA 就批準 K 藥用于治療晚期黑色素瘤。K 藥于 2017 年 5 月革命性地被批準上市用于治療 MSI-H(微衛星不穩定性高)實體瘤,這是 FDA 批準的首款不依照腫瘤來源,而是依照生物標志物進行區分的抗腫瘤療法,成為第一個真正意義上的廣譜抗癌藥。
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      再次祝賀本庶佑與詹姆斯 · 艾利森教授,值得一提的是,本庶佑 2014 年與詹姆斯 · 艾利森共同獲得首屆唐獎生技醫藥獎、2016 年 9 月 21 日,兩人又一同獲得 2016 年引文桂冠獎,而在 2018 年,兩人又一起喜獲諾貝爾生理學獎!

      其他獎項本周陸續揭曉

      今年的諾貝爾獎其他獎項將在接下來的幾天中陸續揭曉,但與往年不同的是,今年的諾貝爾獎會是個「6缺1」的組合,僅生醫獎、物理學獎、化學獎、和平獎及經濟學獎會公布,而文學獎則因爆發評審丑聞延至2019年頒發。醫學中文網將持續關注并為大家帶來第1時間的報道,具體的揭曉時間(北京時間)為:


      本周諾貝爾獎頒發時間如下
      10/01(周一)17:30生理醫學獎
      10/02(周二)17:45物理學獎
      10/03(周三)17:45化學獎
      10/05(周五)17:00和平獎
      10/08(下周一)17:45經濟學獎

      動漫來源:騰訊新聞賬號@果殼

      ---轉自醫學中文網---



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